血管介入支架植入治疗因具有创伤小、 恢复快和疗效好等优势， 近年来被广泛应用于临床。其不仅在以下肢动脉狭窄或闭塞、 肾动脉狭窄、腹主动脉瘤和医源性假性动脉瘤等为代表的动脉疾病中已得到广泛应用， 而且在以布加综合征、静脉畸形和静脉血栓栓塞等为代表的静脉疾病中也得到了广泛应用［１ － ２］ 。但是， 随着应用范围愈加广泛， 血管介入支架植入治疗的缺点愈发明显。在支架植入后， 血管内膜过度增生可引起血管支架内再狭窄， 其不仅成了限制介入治疗发展的主要瓶颈， 还成了影响远期疗效的最主要因素。支架内再狭窄以往多表现在动脉血管内， 包括下肢动脉粥样硬化闭塞支架术后再狭窄［３］ 、 冠心病合并 ２ 型糖尿病患者冠状动脉支架股浅动脉支架术后再狭窄等［４ － ６］ ；且临床已在细胞生物学水平、 分子生物学水平和基因水平等方面对其进行了大量研究。近年来， 随着医学技术的进步和人们生活方式的改变， 由于先、 后天静脉结构和功能异常及其他因素而导致的静脉闭塞或狭窄， 使得静脉不畅、 回流、 静脉压力过高而引起的慢性静脉疾病在成年人中的发病率日益增高［７ － ８］ ， 且随着年龄的增长而不断增高， 因此， 临床增加了对静脉内金属支架的需求， 静脉支架植入后再狭窄也引起了研究者的关注［９］ 。

      与钴合金、 钛合金和不锈钢等传统生物医用金属材料相比， 镍钛合金除了具有优异的形状记忆效应、 良好的力学性能和生物相容性外， 还具有超弹性以及优异的耐磨损和耐腐蚀性能［１０ － １３］ ， 可在人体温度下进行响应和改变， 因此已被广泛应用于医疗器械领域， 如骨科、 口腔、 缝合线、心脑血管、 肝胆胸外等［１４ － １５］ 。随着近年来血管疾病的增加， 镍钛合金逐步被应用于以血管支架为代表的微创植入器械［１６ － １７］ 。目前， 临床上使用的镍钛合金外周血管支架以表面仅进行过抛光和耐腐蚀处理的裸支架为主， 表面多无抑制平滑肌细胞增生的药物涂层， 这使得支架内再狭窄率高达２０％ ～ ６０％ ［１８ － １９］ 。为了预防支架内再狭窄， 确保临床使用效果， 涂层及覆膜技术被应用在支架上。按表面性质， 当前的镍钛合金支架可分为裸支架， 金属表面涂以紫杉、 肝素、 醇或者雷帕霉素等药物的涂层支架［２０］ ， 以及表面覆盖聚四氟乙烯、 聚酯、 涤纶等高分子薄膜材料的覆膜支架等［２１ － ２２］ 。相对而言， 表面经过涂层和覆膜处理的支架较裸支架制作工艺更加复杂， 虽然涂层药物及覆膜被认为可能有助于降低支架内再狭窄的风险， 但对于在血管内较长期留置后是否能够达到预期效果仍存在争议。目前， 国内外对镍钛合金血管支架的研究分别集中在物理学性能［２３ － ２５］ 、 生物相容性［２６ － ２７］ 和耐腐蚀性［２８］ ， 而同时评价不同表面性质支架的生物相容性及支架植入后因早期血管弹性回缩、 血管重塑及内膜过度增生而引起的植入后支架内再狭窄的报道较少， 且有效利用动物实验的组织病理学数据进行综合评估的研究更为缺乏。基于此， 本研究对镍钛合金裸支架与覆膜支架动物植入研究后局部组织反应及血管内再狭窄情况进行了深入的比较， 以期为类似器械的评价方法研究提供线索。

１ 材料与方法

１. １  实验动物

      ２０２０ 年 ７ 月， 选取健康实验用普通白猪 ［ 由上海甲干生物科技有限公司提供， 动物生产许可证号：ＳＣＸＫ （ 沪） ２０１５ － ０００５］ ８ 头， 雌雄不限， 体质量 ６０ ～ ７０ ｋｇ；随机将其分为 Ａ 组 （４ 头， 镍钛合金裸支架）  和 Ｂ  组  （ ４  头，   镍钛合金覆膜支架）。实验动物设施及管理均符合 ＧＢ ／ Ｔ １６８８６. ２ － ２０１１ 《医疗器械生物学评价  第 ２  部分： 动物福利要求。

１. ２ 主要试剂及仪器

      组织染色分化液、 醇溶性伊红染液、 组织染色蓝化液  （ Ｔｈｅｒｍｏ  ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ，  美国）；  ＥＸＡＫＴ ３００ ＣＰ ／ ４００ ＣＳ 硬组织切磨系统  （ ＥＸＫＴ  Ａｐｐａｒａｔｅ⁃ ｂａｕ ＧｍｂＨ ＆ Ｃｏ. ＫＧ，  德国）；  ＯＬＹＭＰＵＳ  ＶＳ２００ 全玻片扫描系统  （ Ｏｌｙｍｐｕｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ 公司，  日本）。

１. 3  支架植入

      实验动物术前应适应 １ 周 （ 饲养环境及喂养条件）， 确认其进食、 体温、 排泄及精神状态无异常后， 进行局部诱导麻醉， 待麻醉显效后行气管插管机械通气， 连接麻醉机， 使用氧气和异氟烷的混合气体维持麻醉状态，   在彩色多普勒超声引导下行左侧股静脉穿刺，  并植入血管穿刺鞘，  在动物下腔静脉处植入镍钛合金支架 （ 予以每头猪植入 １ 枚支架）；植入后再进行造影， 观察支架植入后支架形态及血管管腔畅通情况。

１. ４ 组织病理形态学观察

      支架植入后 ４ 周， 取出含镍钛合金的支架段血管， 经固定、 脱水、 渗透、 包埋、  硬组织切片以及 ＨＥ 染色， 染色完成后进行全玻片扫描系统扫描，  观察样本完整组织情况，  并选用 ＯｌｙＶＩＡ 切片扫描仪阅读软件进行图像分析；结合组织学划分内弹力膜以内为血管内膜， 内外弹力膜之间为中膜，  结合Ｓｃｈｗａｒｔｚ 等［２９］ 和Ｃａｒｔｅｒ 等［３０］所述的方法，测定支架段血管切片的弹力膜面积、 管腔面积、新生内膜面积； 计算支架中段区域的血管重塑值（ 外弹力板围绕面积／ 近段参考的外弹力板围绕面积），近段和远段区域参考的血管重塑值（内弹力板参考直径／支架中段的内弹力板直径），以及狭窄面积百分比（１－管腔面积／内弹力膜面积×１００％）；每个实验血管的观察指标均取远、近、中３ 段测量的平均值；以内弹力板完整性、内膜和中膜的损伤情况来评估血管损伤情况， 以内皮细胞包绕管腔周径的大小来评估血管内皮化程度，按照ＧＢ／Ｔ １６８８６. ６－２０１５《医疗器械生物学评价第 ６ 部分：植入后局部反应试验》中半定量评价系统评价局部组织生物学反应。

１. ５ 统计学处理

      采用 ＳＰＳＳ１７. ０ 统计软件进行数据分析，所得定量实验数据以ｘ ±ｓ表示，两组间比较采用独立样本 ｔ 检验， Ｐ ＜ ０.０５为差异有统计学意义。

      血管损伤 （ 表 １ 及图 １）：植入后 ４ 周， Ａ 组（ 图 １ｃ） 血管结构完整， 血管内膜连续， 管壁厚度均匀， 未见明显损伤， 内外弹力板完整清晰； Ｂ 组（ 图 １ｉ） 部分动物血管壁结构出现局部内弹力板断裂， 弹力板不平整， 部分弹力板呈波浪状排列， 中膜受压， 弹力板间隙明显增大， 局部内膜出现剥落， 血管损伤记分高于 Ａ 组 （ Ｐ ＞ ０. ０５）。

      内皮细胞包绕管腔周径 （ 表 １ 及图 １ ）：植入后 ４ 周， Ａ 组 （ 图 １ｄ） 与 Ｂ 组 （ 图 １ｊ） 血管管腔周围均可见内皮细胞包绕， Ａ  组较  Ｂ  组血管内皮化稍高 （ Ｐ ＞ ０. ０５）。

      血管纤维化 （ 表 １ 及图 １ ）：植入后 ４ 周， Ａ 组 （ 图 １ｅ， ｆ） 动物支架均未出现明显纤维化；Ｂ 组 （ 图 １ｋ， ｌ）  部分动物支架出现纤维化， 记分高于 Ａ 组 （ Ｐ ＞ ０. ０５）， 且在新形成较厚的纤维囊壁上可见少量炎性细胞。

２. ３ 支架植入后局部组织反应结果

      植入后４周，Ａ组（图２ａ，ｂ，ｃ）支架／组织界面与新生内膜内可见极少量淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞；Ｂ 组（图 ２ｄ，ｅ） 支架／组织界面与新生内膜内可见极少量淋巴细胞、嗜酸性粒细胞和巨噬细胞， 局部新生内膜内可见以淋巴细胞和嗜酸性粒细胞为主的炎症细胞浸润（图２ｆ）。

３ 讨论

      随着人们生活方式的改变和人口老龄化趋势的加剧， 以心血管和外周动脉疾病为代表的血管类疾病的发病率逐年升高， 这促进了以血管支架植入为代表的介入治疗技术的发展。随着支架介入治疗的推广， 接受介入治疗的患者人数日益增多。然而， 每年仍有相当数量的支架植入后患者再次出现血管阻塞， 需再次行血运重建， 因此，植入后的支架内再狭窄问题逐渐成了限制介入治疗发展的主要瓶颈［３１］ 。有研究跟踪支架植入后的患者发现， 早期传统的金属裸支架植入后狭窄率通常为１５％ ～ ３２％ ， 中远期则可高达 ３８％ ～ ４１％ ［３２］ 。另有研究指出， 有糖尿病背景或在血管分支处行支架植入的患者， 再狭窄率最高可达 ６０％ ［３３］ 。

      当前， 临床普遍认为， 支架植入后血管内再狭窄的原因主要包含以下 ４ 个。（１） 血管内膜的过度增殖在支架再狭窄过程中起关键作用， 有研究指出，  在植入支架的 Ｂｅａｇｌｅ  犬的髂外动脉内［３２］和植入球囊的兔髂动脉内［３４］ ， 术后血管组织中可见以排列紊乱的血管平滑肌细胞及细胞外基质为主要成分的新生内膜， 且血管平滑肌细胞的增殖和迁移在血管再狭窄过程中起关键作用［３５］ ， 平滑肌细胞的增殖在 ４８ ｈ 内可由正常情况下的 １％ 增加至 ２０％ ， 内膜平滑肌细胞的数量在 ２ 周时达到最大值， 其中约 ３０％ 的中膜平滑肌细胞是由中膜迁移至内膜， 因此， 平滑肌细胞的迁移会直接导致新生内膜的增殖［３６－ ３７］。新生内膜的增殖以及厚度在第４周内达到峰值，且在已有内皮覆盖的区域发生增殖的平滑肌细胞的数量在第４周恢复至基线水平［３３］。因此，本研究以４周作为观察时间点来研究支架内再狭窄情况，且以上结果均与本研究中覆膜支架组局部动物靶血管出现内膜增生的情况一致。（２） 作为一种异物， 支架对机体血管管壁存在着持续的机械力作用， 甚至是损伤的风险， 从而激活中性粒细胞、 淋巴细胞和多核巨细胞等多种炎症细胞， 导致炎症细胞靶向血管浸润， 进而引起机体局部炎症反应［３８ － ３９］ 。而血管内皮损伤引起的局部炎症反应则是支架再狭窄的一个重要因素。有研究指出， 在植入支架的兔子的髂动脉中， 内膜增生的厚度与单核细胞的聚集有关， 炎症细胞的聚集在支架植入后的早期可达峰值且其程度与内膜增生相关［３４］ 。在植入支架的猪冠状动脉中， 支架周围炎症细胞的浸润程度与内膜增生的厚度和管腔狭窄率均存在一定的关联［４０］ ， 与本研究中覆膜支架组出现的局部炎症反应观察结果一致。（３） 血管重塑分为扩张型重塑和收缩型重塑， 其中， 收缩型重塑易使血管狭窄加重， 血管损伤后新生内膜过度增生时， 血管即会出现再狭窄。而血管平滑肌细胞的增殖与凋亡是维持血管壁细胞数量相对恒定的一对基本因素， 是血管重塑的细胞学基础［４１］ 。本研究中， 裸支架组血管新生内膜发生重塑， 厚度有所降低， 这与镁合金植入犬的髂外动脉 ６ 个月支架完全降解后的血管重塑结果一致［３２］ 。而覆膜支架组血管出现收缩性重塑现象， 最终出现了血管内再狭窄。（４） 血管内皮细胞的损伤会诱导以炎症因子分泌和单核细胞黏附为特征的炎症反应， 反之， 炎症反应又会影响内皮细胞的正常功能， 进而导致支架内再狭窄的发生， 本研究中的覆膜支架组损伤记分高于裸支架组， 与血管出现的炎症反应相结合， 也证实了这一观点。目前， 临床上用来预防支架内再狭窄而使用的金属支架，   其机制主要是通过支架自身的支撑作用，  有效阻止术后早期血管的弹性回缩，扩大管腔， 并在一定程度上抑制病理学血管重塑而导致的血管管腔收缩变窄， 但由于支架并不能阻止内膜的增生， 若内膜过度增生致使血管腔缩小超过支架造成血管腔扩大的补偿， 则会导致再狭窄的发生［４２］ 。常规的金属材料弹性通常为 ０. ５％ 以下， 而镍钛合金可达 ８％ ［４３］ ， 在介入医疗领域， 超过 ８０％ 的产品利用的是镍钛合金本身的超弹性， 能够自行恢复到支架的开始形状，  将靶病变血管撑开。

      在临床应用中，   镍钛合金因具有独特的形状记忆特性， 可控制合金的相变温度在体温附近 （３６ ℃ ） 或者略高于体温， 使其更好地恢复预定形状并固定在原位， 操作简单， 预后效果好［４４ － ４５］ 。本研究中，  覆膜支架组损伤后的血管结构破坏严重， 有炎症细胞浸润， 具有新生内膜，  厚度不均，  有炎症细胞浸润， 平滑肌细胞排列紊乱， 弹力纤维板不平整， 且板间隙增大明显， 部分呈波浪状排列， 这与植入球囊损伤后大鼠颈动脉组织表现结果一致［４６］ 。镍钛合金支架可抑制移植静脉内膜增生， 减轻移植静脉管腔狭窄程度，   这与双层自体静脉外支架颈外静脉植入后对靶血管的影响结果一致［４７］ 。本研究中镍钛合金裸支架组术后出现的狭窄率仅为 13.14％ ， 远低于覆膜支架狭窄率， 说明镍钛合金裸支架与传统的裸支架不同， 不易引起支架内再狭窄。在术后早期， 覆膜支架可在一定程度上阻止内膜增生， 但在术后中远期， 覆膜支架是否能持续抑制内膜增生， 预防血管再狭窄， 尤其是在血管建模缺口处保持较好的治疗效果， 需要进行进一步研究。 但在本研究中，  与覆膜支架组相比，  镍钛合金裸支架组在抑制内膜增生、降低狭窄率、 减轻内皮损伤和炎症反应方面仍体现出一定的优势。然而， 对于镍钛合金支架在预防支架内再狭窄中的远期应用效果和具体支架类型的选择， 临床尚需结合应用场景及患者条件进行深入研究。

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